Da una rivalutazione cumulativa dei dati su donne in gravidanza esposte a Levetiracetam ( Keppra ) in monoterapia ( più di 1.800, tra le quali in oltre 1.500 l’esposizione si è verificata durante il primo trimestre ) non è emerso un aumento nel rischio di malformazioni congenite maggiori. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per escludere completamente un rischio teratogeno.
Al momento, è disponibile solo un numero limitato di dati sullo sviluppo neurologico di bambini esposti in utero a Levetiracetam in monoterapia. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili ( condotti su circa 100 bambini esposti in utero ) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo neurologico.
Il trattamento con Levetiracetam deve essere sempre riconsiderato da uno specialista nel momento in cui una paziente con epilessia sta pianificando una gravidanza e le pazienti devono essere informate dei rischi noti.
In base ai dati disponibili, Levetiracetam può essere impiegato durante la gravidanza, se ritenuto clinicamente necessario dopo una accurata valutazione.
Durante la gravidanza occorre tenere presenti le seguenti raccomandazioni: si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa; ove possibile, si deve preferire la monoterapia, in quanto la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe comportare un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda del ( dei ) farmaco antiepilettico usato in associazione; è necessario garantire una adeguata presa in carico clinico delle donne in
gravidanza trattate con Levetiracetam, dal momento che i cambiamenti fisiologici che accompagnano la gravidanza potrebbero ridurre il rapporto dose / concentrazioni plasmatiche di Levetiracetam ( soprattutto durante il terzo trimestre ).
Alcuni studi sugli animali hanno riscontrato tossicità riproduttiva associata all’esposizione a
Levetiracetam, sebbene i dati complessivi dalla letteratura e da studi non-clinici non sempre suggeriscano un potenziale teratogeno per Levetiracetam negli animali.
Dai dati clinici provenienti dalla letteratura, dalle segnalazioni prospettiche spontanee e dagli ampi
registri sull’uso dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza non è emersa alcuna evidenza di
un aumento del rischio del tasso globale di malformazioni congenite maggiori dopo esposizione in utero a Levetiracetam in monoterapia. Anche in questo caso, nessuna di queste fonti consente di escludere del tutto un rischio teratogeno.
Non è stato possibile trarre conclusioni chiare sul rischio di malformazioni congenite maggiori correlato all’utilizzo di Levetiracetam in un contesto di politerapia, dal momento che gli esiti della gravidanza dipendono anche dall’altro / dagli altri farmaci antiepilettici usati in associazione con Levetiracetam.
Notevoli differenze metodologiche tra il Registro UCB sull’uso dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza ed entrambi i registri EURAP e NAAPR ( inclusa la definizione del caso di malformazione congenita, la durata del follow-up e della segnalazione differenziata e i gruppi di gravidanze esposte ad altri farmaci antiepilettici disponibili per confronti interni ) hanno determinato una ampia variabilità nei tassi stimati di malformazioni congenite maggiori tra i registri.
Infatti, applicando la metodologia per la definizione di caso di malformazione congenita usata nei registri EURAP e NAAPR, verrebbero esclusi rispettivamente il 43% e l’80% dei casi identificati come malformazioni congenite maggiori nel Registro UCB sull’uso di farmaci antiepilettici durante la gravidanza.
Nonostante queste differenze metodologiche, nessuno dei registri ha dimostrato evidenze significative che suggeriscano una associazione tra teratogenicità ed esposizione
prenatale a Levetiracetam.
Alla data del 30 aprile 2016, 1.185 casi di gravidanze esposte a Levetiracetam sono stati riportati a
UCB in maniera spontanea e prospettica. Tra i 423 casi per i quali lo stato di gravidanza era stato
comunicato a UCB e che hanno avuto come esito bambini nati vivi, sono state riportate le seguenti
malformazioni: tra i 230 bambini nati vivi esposti in utero a Levetiracetam in monoterapia, sono state riportate 13 malformazioni ( 5.7% ); tra i 193 bambini nati vivi esposti in utero a Levetiracetam in combinazione con altri farmaci antiepilettici sono state riportate 12 malformazioni ( 6.2% ).
L’interpretazione delle segnalazioni post-marketing deve essere fatta con cautela considerando la
ridotta percentuale di casi con esito noto, l’assenza di un gruppo di controllo, i bias di memoria
legati al tempo trascorso, la resistenza alla segnalazione e la documentazione incompleta dei casi.
La revisione delle singole segnalazioni di casi di sicurezza che si sono manifestate durante la
gravidanza, provenienti dalla banca dati UCB di sicurezza, non ha evidenziato una associazione causale tra esposizione a Levetiracetam e malformazioni congenite maggiori.
I dati attualmente disponibili sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a Levetiracetam in utero
sono limitati.
Dal breve follow-up dei nati vivi nei registri EURAP e NAAPR ( rispettivamente 12 e
4 mesi ) si possono trarre solo conclusioni speculative ( assenza di disturbi o ritardi dello sviluppo
neurologico riportati ).
Nel Registro UCB sull’uso di farmaci antiepilettici durante la gravidanza, non sono stati
riscontrati disturbi / ritardi dello sviluppo neurologico significativi nei bambini esposti in utero a
Levetiracetam e monitorati fino a 3 anni di età.
Le pubblicazioni presenti in letteratura riguardano per lo più 5 studi ( 3 dei quali con una certa sovrapposizione di pazienti ) che analizzano singolarmente un totale di 122 bambini esposti in utero a Levetiracetam in monoterapia, non tutti della stessa fascia di età. Anche in questo caso, nessuno degli studi ha suggerito un aumento dei rischi per lo sviluppo neurologico nei bambini esposti in utero a Levetiracetam in monoterapia.
Tuttavia, questi dati limitati sono probabilmente insufficienti per escludere disturbi rari.
In conclusione, da una rivalutazione complessiva non sono emersi segnali di sicurezza per
teratogenicità o tossicità sullo sviluppo neurologico associate a Levetiracetam in monoterapia.
Ciò nonostante, questi dati non sono ritenuti sufficienti per escludere completamente questi rischi.
Il trattamento con Levetiracetam deve essere sempre riconsiderato da uno specialista nel
momento in cui una paziente con epilessia sta pianificando una gravidanza e le pazienti devono
essere informate dei rischi noti.
Se ritenuto clinicamente necessario, dopo un’accurata valutazione, Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza. Viene raccomandata la dose efficace più bassa. Ove possibile, si deve preferire la monoterapia in quanto la terapia con più antiepilettici potrebbe comportare un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda
del/i farmaco usato/i in associazione. ( Xagena2018 )
Fonte: AIFA, 2018
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