Nelle sperimentazioni cliniche che valutano una potenziale differente indicazione, è stato osservato danno epatico farmaco-indotto ( malattia policistica renale autosomica dominante ) con l’uso a lungo termine di Tolvaptan ( Samsca ) a dosi superiori a quelle utilizzate per l’indicazione approvata.
Nll’Unione Europea ( UE ) Samsca è approvato unicamente per il trattamento dei pazienti adulti con iponatriemia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico ( SIADH ).
Il rischio di valori elevati nei test di funzionalità epatica non può essere escluso nella indicazione approvata, pertanto il Riassunto delle caratteristiche del prodotto ( RCP ) di Samsca è stato aggiornato con informazioni riguardanti il potenziale rischio di danno epatico e la gestione dei pazienti che riferiscono sintomi e segni di danno epatico.
I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti tempestivamente nei pazienti in terapia con Tolvaptan che riferiscono sintomi che possono indicare danno epatico, compresi stanchezza, anoressia, fastidio all'addome superiore destro, urina di colore scuro o ittero. In caso di sospetto danno epatico, l’assunzione di Tolvaptan deve essere interrotta immediatamente, deve essere avviato un opportuno trattamento e devono essere effettuate indagini per determinare la probabile causa. La terapia con Tolvaptan non va ripresa a meno che la causa del danno epatico osservato sia definita con certezza come non-correlata al trattamento con Tolvaptan.
Il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Samsca è stato aggiornato con le informazioni riguardanti il potenziale rischio di danno epatico e la gestione dei pazienti che riferiscono sintomi e segni di danno epatico.
Ulteriori informazioni che interessano la sicurezza
In un ampio studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni ( TEMPO 3:4 )1 su circa 1400 pazienti affetti da malattia policistica renale autosomica dominante ( ADPKD ) e nella sua estensione in aperto, 3 pazienti trattati con Tolvaptan hanno sviluppato aumenti significativi ( maggiori di 3 volte il limite superiore della norma [ ULN ] ) della alanina aminotransferasi ( ALT ) sierica, con concomitanti aumenti clinicamente significativi ( maggiori di 2 volte ULN ) della bilirubina totale sierica. Dopo l’interruzione del trattamento tutti e 3 i pazienti sono migliorati.
Un gruppo esterno di esperti epatologi ha valutato questi 3 casi come probabilmente o molto probabilmente provocati da Tolvaptan. Questi risultati indicano che Tolvaptan può potenzialmente provocare danno epatico irreversibile e potenzialmente fatale.
Inoltre, Tolvaptan è stato associato a una maggiore incidenza rispetto al placebo di aumenti significativi ( maggiori di 3 volte ULN ) dell’ALT. Nello specifico, il 4.4% ( 42/958 ) dei pazienti con ADPKD in terapia con Tolvaptan e l’1.0% ( 5/484 ) dei pazienti in terapia con placebo hanno evidenziato aumenti maggiori di 3 volte ULN dell'ALT. Sono stati osservati aumenti ( maggiori di 3 volte ULN ) dell’aspartato aminotransferasi sierica ( AST ) nel 3.1% ( 30/958 ) dei pazienti trattati con Tolvaptan e nello 0.8% ( 4/484 ) dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle anomalie negli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di terapia. I valori sono gradualmente migliorati dopo l’interruzione dell’assunzione di Tolvaptan.
Negi studi sull’ADPKD la dose giornaliera massima somministrata di Tolvaptan ( 90 mg al mattino e 30 mg il pomeriggio ) era maggiore della dose giornaliera massima di 60 mg approvata per il trattamento dell’iponatriemia con Samsca.
In altri studi clinici su Tolvaptan, compresi quelli a supporto della indicazione approvata, non è stata osservata una incidenza maggiore di danno epatico rispetto al placebo. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per escludere la possibilità che i pazienti che assumono Tolvaptan per l’uso approvato come trattamento della iponatriemia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico presentino potenzialmente un maggior rischio di sviluppare danno epatico.
Samsca non è approvato per il trattamento dell’ADPKD. ( Xagena2013 )
Fonte: AIFA, 2013
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