Denosumab ( Prolia ) è un anticorpo monoclonale umano ( IgG2 ) diretto contro il RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo l’attivazione del suo recettore RANK, presente sulla superficie degli osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell’interazione tra RANKL e RANK inibisce la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare.
Prolia viene impiegato nel trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini affetti da cancro della prostata sottoposti a terapia ormonale ablativa.
La sicurezza di Prolia è stata valutata su 10.534 donne con osteoporosi postmenopausale ( per un periodo di tempo fino a 5 anni ) e su pazienti con tumore alla mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa in studi clinici di fase II e III controllati verso placebo.
Per la classificazione delle reazioni avverse riportate in questi studi clinici di fase II e III, è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ), comune ( maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10 ), non-comune ( maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100 ), raro ( maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1.000 ) e molto raro (minore di 1/10.000 ) in base all’incidenza annuale degli eventi. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse riportate in studi clinici di fase II e III controllati verso placebo in donne affette da osteoporosi post-menopausale e pazienti con cancro alla mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa: Infezioni e infestazioni: Comune: infezioni del tratto urinario, infezioni delle vie respiratorie superiori, Non-Comune: diverticolite, cellulite, infezioni dell’orecchio; - Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto raro: ipocalcemia; Patologie del sistema nervoso: Comune: sciatica; - Patologie dell’occhio: Comune: cataratta; - Patologie gastrointestinali: Comune: costipazione; - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: rash, Non-comune: eczema; - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto Connettivo: Comune: dolore agli arti.
In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil-influenzale è stata riportata con un’incidenza dello 0.006 pazienti/anno nei soggetti trattati con Denosumab e dello 0.003 pazienti/anno nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa nell’analisi combinata dei diversi studi, non è stata osservata nell’analisi stratificata utilizzata per stimare le reazioni avverse sopra riportate, né in nessuno degli studi presi singolarmente.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipocalcemia - In due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi postmenopausale, circa lo 0.05% ( 2 su 4.050 ) delle pazienti ha riportato diminuzioni dei livelli sierici di calcio ( meno di 1.88 mmol/l ) in seguito alla somministrazione di Prolia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio ( meno di 1.88 mmol/l ) non sono state invece riportate nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa.
Infezioni cutanee - Negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su donne con osteoporosi postmenopausale, l’incidenza complessiva delle infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con Prolia ( placebo [ 1.2%, 50 su 4.041 ] vs Prolia [ 1.5%, 59 su 4.050 ]). Analoga evidenza è stata osservata anche negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su pazienti con carcinoma della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa ( placebo [ 1.7%, 14 su 845 ] vs Prolia [ 1.4%, 12 su 860 ] ). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono state riportate nello 0.1% ( 3 su 4.041 ) delle donne con osteoporosi postmenopausale trattate con placebo, rispetto allo 0.4% ( 16 su 4.050 ) delle donne in trattamento con Prolia. Prevalentemente si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo ( 0.6%, 5 su 845 ) e con Prolia ( 0.6%, 5 su 860 ).
Osteonecrosi della mandibola - Nel programma di sviluppo clinico di Prolia per l’osteoporosi ( 8.710 pazienti trattati da 1 anno o più ), l’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata raramente.
Cataratta - In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica, è stata osservata una differenza nell’incidenza di cataratta ( 4.7% Denosumab, 1.2% placebo ). Nessuna differenza è stata osservata in donne con osteoporosi postmenopausale o in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per tumore mammario non-metastatico.
Diverticolite - In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica, é stata osservata una differenza nell’incidenza di diverticolite ( 1.2% Denosumab, 0% placebo ). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento in donne con osteoporosi postmenopausale e in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per tumore alla mammella non-metastatico.
Altre popolazioni speciali - Nel corso degli studi clinici, i pazienti con insufficienza renale grave ( clearance della creatinina minore di 30 ml/min ) o sottoposti a dialisi hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione con Calcio. Un’adeguata assunzione di Calcio e Vitamina-D è importante nei pazienti con insufficienza renale grave o sottoposti a dialisi.
Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, Prolia è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane ( dosi cumulative fino a 1.080 mg nell’arco di 6 mesi ) e non sono state osservate ulteriori reazioni avverse. ( Xagena2011 )
Fonte: Scheda tecnica di Prolia, 2011
Farma2011 Endo2011
