I principali problemi di sicurezza con Xgeva ( Denosumab ) riguardano il rischio di osteonecrosi della mandibola e ipocalcemia. Inoltre, Denosumab potrebbe spostare il pattern di diffusione metastatica in aree non-ossee.
Un'analisi esplorativa ha mostrato che un numero maggiore di pazienti ha sviluppato un evento di progressione extra-ossea nel braccio Denosumab ( 184 contro 156, tra cui la progressione linfonodale ); tuttavia, i pazienti trattati con Denosumab sono stati sottoposti a un follow-up correlato a malattia per un periodo di tempo più lungo ( a causa della maggiore sopravvivenza libera da metastasi ossee ).
Una grave ipocalcemia ( calcemia corretta inferiore a 7 mg/dL o inferiore a 1.75 mmol/L ) si è verificata nell’1.3% dei pazienti trattati con Xgeva e nello 0% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
L'incidenza osservata nel gruppo Denosumab è risultata inferiore a quella osservata nello studio 20050103, lo studio sul cancro alla prostata che è stato utilizzato ( in parte ) come base per l’indicazione di Xgeva negli eventi scheletrici-correlati.
L'osteonecrosi, o necrosi avascolare della mandibola, è un processo patologico associato a dolore, gonfiore, osso esposto, infezione locale e frattura patologica della mandibola.
I fattori di rischio per lo sviluppo di osteonecrosi della mandibola comprendono: trattamento con Denosumab, bisfosfonati, durata dell'esposizione ai bifosfonati, cancro e terapia antitumorale, estrazioni dentali, impianti dentali, glucocorticoidi, fumo e preesistente malattia dentale.
Il meccanismo mediante il quale si sviluppa osteonecrosi della mandibola non è ben compreso.
L’osteonecrosi della mandibola si presenta come osso necrotico esposto che coinvolge la mascella o la mandibola.
Non è noto se l’osteonecrosi della mandibola sia il processo primario a cui segue l’infezione, o se l’osteonecrosi della mandibola rappresenti osteomielite primaria che subisce un processo di esacerbazione.
La definizione di osteonecrosi della mandibola, utilizzata da Amgen ( lesione che si verifica nel cavo orale come area di esposizione dell'osso alveolare o palatale, associata a mancata guarigione dopo appropriata cura di 8 settimane in un paziente senza una precedente storia di radiazione alla testa, viso, o bocca; la lesione può essere asintomatica, o possono essere presenti fistole oro / orofacciali sospette di una sottostante osteonecrosi della mandibola ), è accurata e coerente con la letteratura medica.
Al fine di individuare tutti gli eventi di osteonecrosi della mandibola nello studio 20050147, gli eventi avversi considerati come possibili manifestazioni di osteonecrosi della mandibola sono stati identificati usando pre-specificati criteri di ricerca e inviati a un gruppo di esperti indipendenti che hanno emesso una diagnosi in cieco.
Sono stati condotti esami orali per ciascun paziente ogni 6 mesi durante la fase di trattamento dello studio.
Dopo aver incluso il follow-up dei pazienti attraverso la fase estesa, in cieco, del trattamento, l'incidenza complessiva di osteonecrosi della mandibola confermata dalla Commissione di esperti, è stata del 5.4% nei pazienti trattati con Denosumab ( 4.6%; 33 pazienti rispetto a nessun evento nei pazienti trattati con placebo durante la fase primaria di analisi ).
L'incidenza complessiva di osteonecrosi della mandibola è risultata superiore a quella osservata con il trattamento con Denosumab nello studio 20050103 ( studio randomizzato che ha valutato Denosumab con l'Acido Zoledronico per la prevenzione degli eventi scheletrici-correlati ), e la durata mediana di esposizione è stata più lunga per lo studio 20.050.147 rispetto allo studio 20.050.103 ( 19.3 mesi vs 11.9 mesi, rispettivamente ).
Il tempo mediano all'insorgenza di osteonecrosi della mandibola è stato di 21 mesi.
Una valutazione dei pazienti attraverso il cut-off date per l'analisi di efficacia primaria ha mostrato che il 30% dei pazienti con eventi di osteonecrosi della mandibola ( 10 pazienti ) non ha richiesto alcun trattamento chirurgico; 21 soggetti ( 64% ) hanno richiesto interventi chirurgici limitati ( debridement o rimozione del tessuto danneggiato, sequestrectomia e curettage ) e 2 resezione ossea. Un paziente ha subito un arresto cardiaco, convulsioni e coma post-arresto cardiaco correlato a complicanze di osteomielite del mascellare inferiore / osteonecrosi della mandibola.
L'aumento del rischio di osteonecrosi della mandibola osservato nello studio 20050147 rispetto allo studio 20050103 è relativo al contesto per cui Denosumab è stato approvato per i pazienti con carcinoma della prostata metastatico alle ossa.
Questi risultati suggeriscono la possibilità che il rischio di osteonecrosi della mandibola aumenti con l’esposizione crescente a Denosumab, e che la continua esposizione a lungo termine possa aumentare il tasso di osteonecrosi della mandibola e controbilanciare il profilo rischio-beneficio per l'indicazione relativa agli eventi scheletrici-correlati nei pazienti con cancro alla prostata.
Infatti, l’aggiornamento sulla sicurezza a 120 giorni presentato con la domanda sBLA ha segnalato altri 6 pazienti con eventi di osteonecrosi della mandibola su 100 pazienti trattati con Denosumab ( nel braccio Denosumab ) nella fase in aperto dell’estensione dello studio 20050147.
I tassi di incidenza degli eventi avversi diversi da osteonecrosi della mandibola e ipocalcemia, tra cui altri gravi eventi avversi, eventi avversi fatali ed eventi avversi di grado 3-5 sono risultati simili tra i gruppi di trattamento. ( Xagena2012 )
Fonte: FDA, 2012
Onco2012 Farma2012
