In accordo con l’Agenzia Italiana del farmaco, Astellas ha informato gli operatori sanitari in merito a nuove importanti informazioni sulla sicurezza riguardanti Levact ( Bendamustina ), presente in commercio anche come farmaco equivalente.
In recenti studi clinici è stato osservato un incremento della mortalità quando
Bendamustina è stata utilizzata in trattamenti combinati non-approvati o al di fuori delle
indicazioni autorizzate.
Gli eventi tossici fatali registrati sono stati causati principalmente da infezioni ( opportunistiche ), ma si sono registrati anche eventi fatali per tossicità di tipo
cardiaco, neurologico e tossicità respiratorie.
L'AIFA richiama l’attenzione dei medici prescrittori anche sugli importanti aspetti emersi sul
profilo di sicurezza del farmaco provenienti dai dati post-marketing:
• Infezioni fatali e gravi si sono verificate nel trattamento con Bendamustina, incluse
infezioni batteriche ( sepsi, polmonite ), e infezioni opportunistiche come Pneumocystis
jirovecii pneumonia ( PJP ), Virus varicella zoster ( VZV ) e infezioni da Citomegalovirus
( CMV ).
• Si è verificata anche la riattivazione del virus dell’epatite B in pazienti portatori cronici
del virus. In alcuni casi ha portato a una insufficienza epatica acuta o a esito fatale.
• I trattamenti con Bendamustina possono causare una prolungata linfocitopenia ( inferiore a 600 cellule/microl ) e una bassa conta di linfociti T CD4+- ( cellule T-helper) ( inferiore a 200 cellule/microl ) che potrebbe persistere fino a 7–9 mesi dopo il completamento del trattamento, in particolare quando Bendamustina è in combinazione con Rituximab.
Pazienti con linfocitopenia e una bassa conta di linfociti T CD4+ dopo il trattamento con Bendamustina sono più suscettibili di infezioni ( opportunistiche ).
Considerazioni sulle problematiche di sicurezza
Bendamustina è indicata per:
• Trattamento di prima linea per la leucemia linfatica cronica ( stadio Binet B o C ) in pazienti per i quali la combinazione con la chemioterapia a base di Fludarabina non è appropriata.
• Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una
progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con Rituximab o con un regime terapeutico contenente Rituximab.
• Trattamento di prima linea del mieloma multiplo ( stadio Durie – Salmon II con
progressione o stadio III ) in combinazione con Prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente Talidomide o Bortezomib.
In recenti studi clinici, l’aumento della mortalità è stato osservato quando la Bendamustina è stata somministrata in trattamenti in combinazione non-autorizzati o al di fuori delle
indicazioni approvate.
Gli eventi tossici fatali sono stati nella maggior parte dei casi infezioni, ma sono stati registrati anche alcuni eventi fatali per tossicità cardiaca, neurologica e sono
stati riportate anche eventi tossici respiratori.
Nel dettaglio, Bendamustina è stata associata a un incremento della mortalità e a un non-favorevole profilo di sicurezza quando utilizzata in combinazione con Rituximab, in confronto al regime chemioterapico standard con Rituximab ( Rituximab con Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone [ R-CHOP ] o Rituximab con Ciclofosfamide, Vincristina e Prednisone [ R-CVP ] ), per il trattamento di prima linea per il linfoma non-Hodgkin indolente ( NHL ) o linfoma mantellare ( MCL ) nello studio BRIGHT.
In maniera analoga, in recenti studi clinici sulla efficacia e sulla sicurezza in linfomi follicolari non-trattati in precedenza, la combinazione di Bendamustina con Obinutuzumab o Rituximab è associata a un alto tasso di mortalità: 5.6% ( 19 pazienti ) per Obinutuzumab - Bendamustina e 4.4% ( 15 pazienti ) per Rituximab - Bendamustina vs 1.6-2% per Ciclofosfamide - Doxorubicina - Vincristina - Prednisone ( CHOP ) - Rituximab, CHOP - Obinutuzumab, Ciclofosfamide - Vincristina - Prednisone ( CVP ) - Rituximab, e CVP - Obinutuzumab ( studio GALLIUM ).
Inoltre, è stato osservato nello scorso anno un aumento della mortalità negli studi clinici per il trattamento della leucemia linfatica cronica ( LLC ) e NHL indolente per la combinazione off-label di Bendamustina - Rituximab - Idelalisib.
In aggiunta, un recente esame dei dati di sicurezza post-marketing ha evidenziato un aumento della frequenza delle infezioni opportunistiche dopo trattamento con Bendamustina.
L’analisi ha anche evidenziato la potenziale linfocitopenia ( inferiore a 600 cellule/microl ) e una bassa conta di linfociti T CD4+ ( T-helper cell ) ( inferiore a 200 cellule/microl ), in particolare quando Bendamustina era in combinazione con Rituximab.
In generale, sono stati identificati nell’analisi del profilo di sicurezza 245 casi di infezioni da
citomegalovirus ( 5% fatali ), 206 casi di infezione da virus varicella zoster
( 1% fatali ), 79 casi di polmonite da Pneumocystis jirovecii ( 42% fatali ) e 42 casi di
riattivazione del virus dell’epatite B ( 18% fatali ).
La maggior parte dei casi sono stati valutati come causalmente correlati al trattamento con Bendamustina e sono stati osservati un numero sostanziale di miglioramenti dopo l’interruzione del trattamento con Bendamustina e/o dopo la somministrazione di altri trattamenti correttivi.
In aggiunta, dati recenti hanno indicato frequenze più elevate di infezioni opportunistiche rispetto a quanto precedenemente noto e tassi significativamente più alti se confrontati con l’incidenza di base in queste popolazioni.
In una analisi aggregata di precedenti studi con Bendamustina in monoterapia ( n =564 ), la frequenza di eventi dovuti a VZV, PJP e CMV è stata rispettivamente del 4.1% ( range 2-15% ), 0.4% ( range 0-2% ), e 0.9% ( range 0-5% ) con un caso di morte causata da riattivazione da Citomegalovirus.
Sia la frequenza che gli esiti delle infezioni sembrano essere altamente variabili e dipendenti dal regime clinico. Elevate frequenze di infezioni ( opportunistiche ) potrebbero essere collegate alla linfocitopenia e a bassa conta dei linfociti T CD4+.
In una porzione significativa di pazienti per almeno 7-9 mesi dopo la fine del trattamento con Bendamustina sono state riportate linfocitopenie ( inferiori a 600 cellule/microl ) e bassa conta di linfociti T CD4+ ( inferiore a 200 cellule/microl ) in particolare quando Bendamustina è stata assunta in combinazione con Rituximab. ( Xagena2017 )
Fonte: AIFA, 2017
Emo2017 Onco2017 Farma2017
