Una diminuzione della attività della amide idrolasi degli acidi grassi ( FAAH ) aumenta i livelli di analoghi endogeni di cannabinoidi, o endocannabinoidi.
Gli inibitori di FAAH hanno mostrato attività analgesica ed antinfiammatoria in modelli animali, e alcuni sono stati testati in studi di fase 1 e 2.
In uno studio di fase 1, BIA 10-2474, un inibitore reversibile di FAAH somministrato per via orale, è stato dato a volontari sani per valutarne la sicurezza.
Singole dosi ( 0.25-100 mg ) e dosi orali ripetute ( 2.5-20 mg per 10 giorni ) di BIA 10-2474 sono state somministrate a 84 volontari sani.
Non sono stati riportati eventi avversi gravi.
Un’altra coorte di pazienti è stata poi assegnata al placebo ( n=2 ) oppure a 50 mg di BIA 10-2474 al giorno ( n=6 ).
Ci si è concentrati sugli eventi avversi neurologici nei partecipanti in questa ultima coorte.
In totale 4 dei 6 partecipanti che hanno ricevuto il trattamento attivo hanno acconsentito a fornire i dati clinici e radiologici.
Una sindrome neurologica acuta e rapidamente progressiva si è sviluppata in 3 dei 4 partecipanti dal quinto giorno di somministrazione del farmaco.
Le principali caratteristiche cliniche erano: cefalea, sindrome cerebellare, disturbi della memoria e coscienza alterata.
La risonanza magnetica ha mostrato lesioni cerebrali bilaterali e simmetriche, tra cui microemorragie e iperintensità alla risonanza magnetica FLAIR e sequenze di imaging ponderate in diffusione che hanno coinvolto prevalentemente ponte e ippocampo.
Un paziente è andato incontro a morte cerebrale; la condizione di 2 pazienti è successivamente migliorata, ma un paziente ha avuto disturbi della memoria residua, e l'altro paziente ha avuto una sindrome cerebellare residua.
Un paziente è rimasto asintomatico.
In conclusione, si è verificato un disturbo neurologico grave imprevisto dopo l'ingestione di BIA 10-2474 al dosaggio più elevato utilizzato in uno studio di fase 1.
Il meccanismo alla base di questa sindrome cerebrale tossica rimane sconosciuto. ( Xagena2016 )
Kerbrat A et al, N Engl J Med 2016; 375: 1717-1725
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