Gilenya ( Fingolimod ) è un immunosppressore che trova impiego nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente in fase attiva.
Un totale di 1.703 pazienti trattati con Gilenya ( 0.5 o 1.25 mg ) costituisce la popolazione di sicurezza di due studi di fase III condotti in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente.
Nello studio clinico D2301 ( FREEDOMS ) della durata di 2 anni e controllato verso placebo, sono stati trattati con Fingolimod 854 pazienti ( placebo: 418 pazienti ). In questo studio le reazioni avverse più gravi che si sono verificate con Gilenya 0.5 mg sono state infezioni, edema maculare e blocco atrio-ventricolare transitorio all’inizio del trattamento. Le reazioni avverse più frequenti ( incidenza maggiore o uguale a 10% ) che si sono verificate con Gilenya 0.5 mg sono state cefalea, influenza, diarrea, dolore alla schiena, innalzamento degli enzimi epatici e tosse. La reazione avversa più frequente verificatasi con Gilenya 0.5 mg che ha portato all’interruzione del trattamento è stata l’aumento dei livelli ematici delle transaminasi ( 3.8% ).
Nello studio D2302 ( TRANSFORMS ) della durata di 1 anno che ha coinvolto 849 pazienti trattati con Fingolimod e che ha impiegato Interferone beta-1a come controllo, le reazioni avverse che si sono verificate sono state generalmente simili a quelle dello studio D2301, tenendo in considerazione la differente durata dello studio.
Reazioni avverse segnalate per Gilenya 0.5 mg negli studi D2301 ( FREEDOMS ) e D2302 ( TRANSFORMS ) : le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( maggior eo uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10 ); non-comune ( maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1.000 ); molto raro ( minore di 1/10.000 ); non-nota ( la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili ).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Infezioni ed infestazioni Molto comune: infezioni da virus influenzali ; Comune: infezioni da herpes virus, bronchite, sinusite, sastroenterite, infezioni da Tinea ; Non-comune: polmonite - Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: linfopenia, leucopenia - Disturbi psichiatrici Comune: depressione ; Non-comune: umore depresso - Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea; Comune: capogiri, parestesia, emicrania - Patologie dell’occhio Comune: visione offuscata, dolore oculare ; Non-comune: edema maculare [ non segnalato nello studio D2301 ( FREEDOMS ) con Gilenya 0.5 mg. La categoria di frequenza si basa sull’incidenza osservata nello studio D2302 ( TRANSFORMS ) con Gilenya 0.5 mg ( 0.5% vs 0.2% nel gruppo trattato con Interferone beta-1a ) - Patologie cardiache Comune: bradicardia, blocco atrioventricolare - Patologie vascolari Comune: ipertensione - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: tosse ; Comune: dispnea - Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eczema, alopecia, prurito - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: dolore alla schiena - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia - Esami diagnostici Molto comune: aumento dei valori dell’alanina aminotransferasi ( ALT ) ; Comune: aumento dei valori delle gamma glutamiltransferasi ( GGT ), aumento dei livelli degli enzimi epatici, valori anomali nei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli ematici dei trigliceridi, diminuzione di peso ; Non comune: diminuzione della conta dei neutrofili.
Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse
Infezioni - Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso generale di infezioni ( 72% ) e di infezioni gravi ( 2% ) riportato con la dose di 0.5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con Gilenya.
Due episodi di infezione erpetica, che sono risultati fatali, si sono verificati con la dose più alta ( 1.25 mg ): un episodio di encefalite da herpes simplex in un paziente in cui la terapia con Aciclovir era stata iniziata almeno dopo una settimana, e un episodio di infezione primaria disseminata da virus varicella-zoster in un paziente non-precedentemente esposto al virus della varicella e che era in trattamento con alte dosi di steroidi per una ricaduta.
Edema maculare - Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla l’edema maculare si è verificato nello 0.4% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0.5 mg e nell’1.1% dei pazienti trattati con la dose più alta ( 1.25 mg ). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia.
Alcuni pazienti hanno riferito offuscamento della vista e diminuzione dell’acutezza visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento.
L’incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con storia di uveite ( 17% con storia di uveite vs 0.6% senza storia di uveite ).
Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata ad un aumentato rischio di edema maculare. Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con Fingolimod 2.5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell’incidenza di edema maculare.
Bradiaritmia - L’inizio del trattamento con Gilenya determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata 4-5 ore dopo l’inizio del trattamento, con diminuzioni della frequenza in media di 8 battiti al minuto in corso di trattamento con Gilenya 0.5 mg. Raramente si è osservata una diminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battiti al minuto nei pazienti trattati con Gilenya 0.5 mg. La frequenza cardiaca è ritornata ai valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento.
Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, si è osservato blocco atrio-ventricolare di primo grado ( prolungamento dell’intervallo PR all’elettrocardiogramma ) nel 4.7% dei pazienti trattati con Fingolimod 0.5 mg, nel 2.8% dei pazienti trattati con Interferone beta-1a intramuscolo e nel 1.5% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0.5% dei pazienti trattati con Gilenya 0.5 mg è stato segnalato blocco atrio-ventricolare di secondo grado. Un episodio transitorio di blocco atrioventricolare di terzo grado della durata di 30 secondi si è verificato tre ore dopo la somministrazione di Fingolimod 1.25 mg; tale episodio si è risolto spontaneamente. Le anomalie nella conduzione sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con Gilenya 0.5 mg è stata somministrata Isoprenalina in seguito a un episodio asintomatico di blocco atrio-ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1.
Pressione arteriosa - Negli studi clinici condotti in pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con Gilenya 0.5 mg è stato associato a un aumento medio della pressione sistolica di circa 2 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sono manifestati circa 2 mesi dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. E’ stata segnalata ipertensione nel 6.1% dei pazienti trattati con Fingolimod 0.5 mg e nel 3.8% dei pazienti trattati con placebo.
Transaminasi epatiche - Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, un innalzamento asintomatico dei livelli ematici delle transaminasi epatiche maggiore o uguale a 3 volte e maggiore o uguale a 5 volte il limite superiore del range di normalità ( ULN ) si è osservato rispettivamente nell’8% e nel 2% dei pazienti trattati con Gilenya 0.5 mg.
In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale.
La maggior parte degli aumenti si è verificata entro 3-4 mesi. I livelli delle transaminasi sono ritornati nella norma circa 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. In un piccolo numero di pazienti ( n=10 alla dose 1.25 mg, n=2 alla dose 0.5 mg ), in cui si sono verificati innalzamenti delle transaminasi epatiche maggiore o uguale a 5 volte il limite superiore del range di normalità e che hanno continuato la terapia con Gilenya, i valori sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi.
Patologie del sistema nervoso - Rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso, verificatisi in pazienti trattati con Fingolimod alle dosi più elevate ( 1.25 mg e 5.0 mg ), comprendono ictus ischemico ed emorragico e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Sono stati anche segnalati disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata ( EAD ).
Patologie vascolari - Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con Fingolimod alle dosi più elevate ( 1.25 mg ).
Sistema respiratorio - Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato ( FEV1 ) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio ( DLCO ), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento.
Al mese 24 la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV1 previsto è stata del 3.1% per Fingolimod 0.5 mg e del 2.0% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3.8% per Fingolimod 0.5 mg e del 2.7% per il placebo.
Linfomi - Durante gli studi clinici nella sclerosi multipla sono stati segnalati tre casi di linfoma ( incluso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein-Barr ) in una popolazione di più di 4.000 pazienti ( circa 10.000 pazienti-anno ) in trattamento con Fingolimod alla dose raccomandata di 0.5 mg o a dosi superiori. Questa incidenza di 3 su 10.000 pazienti-anno ( 95% CI: 0.6-8.8 per 10.000 pazienti-anno ) va confrontata con l’incidenza di base di 1.9 su 10.000 pazienti-anno che si riscontra nella popolazione generale.
Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Tuttavia dosi singole sino a 80 volte la dose raccomandata ( 0.5 mg ) sono state ben tollerate nei volontari sani.
Alla dose di 40 mg, 5 dei 6 soggetti hanno segnalato debole oppressione toracica o malessere clinicamente riferibili a reattività delle vie aeree.
Fingolimod può causare bradicardia e rallentare la conduzione atrioventricolare.
Fingolimod non viene eliminato nè con la dialisi nè con la plasmaferesi. ( Xagena2011 )
Fonte: EMA, 2011
Neuro2011 Farma2011
