Il 31 gennaio 2019 l’EMA ( European Medicines Agency ) ha raccomandato alle ditte produttrici di medicinali per l'ipertensione contenenti sartani ( denominati anche bloccanti dei recettori dell’angiotensina II ) di sottoporre a revisione i propri processi di produzione in modo da evitare la formazione di impurezze di nitrosammina.
Per l’introduzione delle modifiche eventualmente necessarie, le ditte fruiranno di un periodo transitorio durante il quale si applicheranno rigorosi limiti provvisori ai livelli di tali impurezze.
Dopo questo periodo le ditte dovranno dimostrare che nei propri prodotti contenenti sartani non si riscontrano livelli quantificabili di tali impurezze, prima di poterli utilizzare all’interno dell’Unione europea.
Queste raccomandazioni fanno seguito alla revisione, effettuata dall’EMA, della N-nitrosodimetilammina ( NDMA ) e della N-nitrosodietilammina ( NDEA ), che sono classificate tra le sostanze potenzialmente cancerogene per l’uomo ( sostanze che possono provocare il cancro ) e sono state rilevate in alcuni medicinali contenenti sartani.
Nella maggior parte dei medicinali contenenti sartani non sono state riscontrate impurezze o ne sono stati rilevati livelli bassissimi.
La revisione ha stimato il massimo rischio possibile di cancro connesso a tali impurezze, giungendo alla conclusione che se 100 000 pazienti assumessero il Valsartan prodotto dalla Zhejiang Huahai ( in cui sono stati rilevati i più alti livelli di impurezze ) ogni giorno, per 6 anni, alla dose più alta, si
potrebbero registrare 22 casi supplementari di cancro dovuti alla NDMA nell’arco di vita di quei
100 000 pazienti. La presenza della NDEA in questi medicinali potrebbe provocare 8 casi supplementari in 100 000 pazienti che assumessero il medicinale alla dose più alta ogni giorno per 4 anni.
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Le stime sono state estrapolate da studi sugli animali e sono assai ridotte rispetto al rischio di cancro
nell’arco di vita nell’Unione europea.
Prima del giugno 2018, la NDMA e la NDEA non figuravano tra le impurezze individuate nei medicinali contenenti sartani, e pertanto non venivano rilevate dagli esami di routine.
I valori di 6 e 4 anni si riferiscono alla durata del periodo in cui la NDMA e la NDEA sono state presumibilmente presenti nel Valsartan prodotto da Zhejiang Huahai.
Tali impurezze possono formarsi durante la produzione dei sartani contenenti una specifica struttura ad anello nota come anello di tetrazolo, in condizioni specifiche e allorché si utilizzino taluni solventi, reagenti altre materie prime.
Inoltre è possibile che le impurezze fossero presenti in alcuni sartani perché i fabbricanti avevano inavvertitamente utilizzato nel processo di produzione attrezzature o reagenti contaminati.
Ora le ditte devono adottare misure volte a scongiurare la presenza di tali impurezze ed effettuare
esami rigorosi sui propri prodotti.
L’obiettivo è quello di garantire l’assenza di impurezze di nitrosammina quantificabili nei sartani;
tuttavia, per la NDMA e la NDEA sono stati fissati limiti provvisori, conformi alle attuali linee guida internazionali.
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I prodotti che contengono un’impurezza superiore a tali limiti, oppure i prodotti che contengono
entrambe le nitrosammine a qualunque livello, saranno vietati nell’Unione Europea.
I limiti si basano sull’assunzione giornaliera massima di ciascuna impurezza, ricavata dagli studi sugli animali: 96.0 nanogrammi per la NDMA e 26.5 nanogrammi per la NDEA. Dividendo questi valori per la dose massima giornaliera di ciascun principio attivo, si ottiene il limite in parti per milione.
Il periodo transitorio, che durerà due anni, consentirà alle ditte di apportare le modifiche necessarie ai propri processi di produzione introducendo altresì regimi di esami capaci di rilevare anche quantità minime di tali impurezze.
Dopo il periodo transitorio, le ditte devono escludere anche la presenza di livelli inferiori di NDEA o NDMA nei propri prodotti ( inferiore a 0.03 parti per milione ).
Informazioni per gli operatori sanitari
• Le nitrosammine sono potenti sostanze cancerogene per gli animali e sostanze potenzialmente
cancerogene per l’uomo.
• Tali impurezze possono formarsi durante la produzione dei sartani che contengono un anello di
tetrazolo, allorché si verifichino determinate condizioni di reazione, oppure qualora si usino
materiali contaminati.
• Per la NDMA, la fase fondamentale richiede la dimetilammina ( DMA ) che forma l’impurezza in
presenza di nitriti, di solito in condizioni di acidità. Una fase analoga, che coinvolge la dietilammina
( DEA ), è collegata alla presenza di NDEA.
Ulteriori informazioni sul medicinale
La revisione riguarda Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan e Valsartan, che appartengono a una classe di medicinali denominati sartani. Questi medicinali contenenti sartani hanno una specifica struttura ad anello ( tetrazolo ) la cui sintesi potrebbe provocare la formazione di impurezze di nitrosammine.
Altri medicinali della stessa classe che non hanno tale anello, come Azilsartan, Eprosartan e Telmisartan, non sono stati inclusi nella revisione.
Questi medicinali vengono usati per trattare pazienti affetti da ipertensione o da alcune patologie cardiache o renali.
Agiscono bloccando l’azione dell’angiotensina II, un ormone che provoca vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa. ( Xagena2019 )
Fonte: EMA, 2019
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