Nel mese di agosto 2012 l’Agenzia regolatoria inglese, MHRA ( Medicines and Healthcare products Regulatory Agency ) ha emesso una controindicazione all’uso della Simvastatina con l'uso concomitante di alcuni farmaci, come ad esempio Ciclosporina, Danazolo, Gemfibrozil e, e che le raccomandazioni per la dose massima di Simvastatina sono cambiate quando il farmaco viene utilizzato con altri farmaci, tra cui Amlodipina ( Lipitor, Torvast ) e Diltiazem ( Tildiem et altri ).
La motivazione alla base di questi cambiamenti è rappresentata dal timore di un aumento del rischio di miopatia e/o rabdomiolisi a più alte concentrazioni plasmatiche di Simvastatina, che possono essere la conseguenza di tali interazioni farmacologiche.
A seguito di un ulteriore esame da parte del gruppo di Esperti PEAG ( Pharmacovigilance Expert Advisory Group ) della Commissione sui medicinali per uso umano, sono riportati gli elementi di evidenza alla base del nuovo consiglio che la dose massima raccomandata per la Simvastatina in combinazione con Amlodipina e Diltiazem sia di 20 mg/die. Le dosi prescritte di Amlodipina e Diltiazem non devono essere modificate.
Dati di farmacocinetica
La Simvastatina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4 ( CYP3A4 ). L'uso concomitante degli inibitori di CYP3A4 può tradursi in un aumento dell'esposizione alla Simvastatina.
Sia la Amlodipina sia il Diltiazem sono substrati e inibitori di CYP3A4, e di conseguenza aumentano la concentrazione plasmatica ( AUC 0-24h ) e la concentrazione plasmatica massima ( Cmax ) della Simvastatina quando vengono co-somministrati.
Gli studi hanno trovato che dopo 10 giorni di Amlodipina ( 10 mg ), l'AUC 0-24h di Simvastatina e di Acido Simvastatico dopo una singola dose di Simvastatina 80 mg aumenta, rispettivamente, di 1.58 e 1.77 volte, rispetto che a una singola dose di Simvastatina 80 mg senza Amlodipina.
L'uso di Amlodipina 5 mg con Simvastatina 5 mg determina un incremento proporzionalmente più piccolo della concentrazione plasmatica di Simvastatina.
Allo stesso modo, studi con Diltiazem 120 mg due volte al giorno per 10 giorni hanno mostrato un aumento dell’AUC 0-24h della Simvastatina e dell’Acido Simvastatico, a seguito di una singola dose di Simvastatina 80 mg, di 3.10 e di 2.69 volte ( a fronte di una singola dose di Simvastatina 80 mg senza Diltiazem ).
Incrementi di AUC fino al 5 volte con Simvastatina 20 mg e Diltiazem, 120 mg due volte al giorno, sono stati riportati.
Tassi di miopatia associati alla Simvastatina
L'incidenza di miopatia in alcuni grandi studi è aumentata quando la Simvastatina 40 mg è stata somministrata assieme alla Amlodipina.
Analogamente l'incidenza di sintomi muscolari specificamente associati con aumenti della creatin-chinasi ( CK ) con Simvastatina 40 mg è 2-3 volte più elevata in presenza di Amlodipina rispetto alla sua assenza.
Il totale cumulativo dei pazienti con aumento dei livelli di creatin-chinasi nello studio HPS ( Protection Study ) è stato pari all’1% per i pazienti trattati con Simvastatina 40 mg più Amlodipina, rispetto allo 0.36% per i pazienti trattati con la sola Simvastatina.
Coerentemente con questo, lo studio clinico a 5 anni SEARCH ha anche dimostrato aumenti nella incidenza di incrementi di creatin-chinasi con Simvastatina 80 mg più Amlodipina che non sono stati osservati con Simvastatina al dosaggio di 20 mg e Amlodipina.
Mentre l'incidenza assoluta di miopatia è bassa, la prescrizione di Simvastatina 40 mg è alta e l’Amlodipina è una comune co-medicazione.
Molti pazienti a potenziale rischio di sintomi muscolari sono stati esclusi dagli studi clinici; in tal modo l’aumentato rischio, relativamente piccolo, imposto dalla Amlodipina potrebbe tradursi in un numero significativo di ulteriori effetti avversi muscolari nella pratica clinica.
Queste osservazioni sono supportate da casi segnalati di reazioni avverse muscolari. Ad esempio, nel sistema di segnalazione dell’Agenzia statunitense FDA, ci sono stati 42 segnalazioni di rabdomiolisi con Simvastatina 40 mg e Amlodipina, contro i 20 casi con Simvastatina 20 mg più Amlodipina.
Tali rapporti sono influenzati da molti fattori, come ad esempio i tassi di prescrizione.
In accordo con i dati di farmacocinetica, maggiori elevazioni della creatin-chinasi sono state osservate nello studio SEARCH con Simvastatina 80 mg quando la statina è stata somministrata con Diltiazem, rispetto alla sola Simvastatina 80 mg.
Ciò si è tradotto in un significativo aumento di 3 volte dell'incidenza di miopatia quando Diltiazem è stato somministrato con alte dosi di Simvastatina.
L'incidenza di aumenti della creatin-chinasi era inferiore quando Diltiazem è stato somministrato con Simvastatina 20 mg rispetto a 80 mg, ed era simile alla incidenza con Simvastatina 20 mg, assunta da sola.
Benefici relativi di differenti dosi di Simvastatina
Lo studio HPS ha dimostrato che la Simvastatina 40 mg ha chiaramente un profilo rischio-beneficio positivo, rispetto al placebo. Tuttavia, il beneficio addizionale della Simvastatina 40 mg rispetto a 20 mg appare essere piccolo.
Come con tutte le statine, la maggior parte dell’effetto di riduzione delle lipoproteine a bassa densità ( LDL ) è evidente già a basse dosi di Simvastatina ( approssimativamente il 75% del massimo effetto è evidente con 20 mg ) e solo un effetto aggiuntivo del 6% potrebbe essere atteso raddoppiando la dose da 20 mg a 40 mg.
Lo studio SEARCH non è riuscito a dimostrare alcun beneficio aggiuntivo di 80 mg vs 20 mg in termini di mortalità e morbilità, un risultato che non cambia con la durata del trattamento.
Opzioni prescrittive alternative sono disponibili per i pazienti nei quali la dose più bassa di Simvastatina non è considerata appropriata.
Non ci sono limitazioni per la co-somministrazione di una qualsiasi altra statina in commercio con Amlodipina. Tuttavia, in caso di passaggio a un'altra statina, le raccomandazioni per il monitoraggio o la riduzione della dose per altri farmaci interagenti dovrebbero essere prese in considerazione.
In sintesi, gli elementi di prova disponibili supportano la raccomandazione che la dose massima giornaliera di Simvastatina non deve superare i 20 mg quando co-somministrata con Amlodipina o Diltiazem:
• l’uso concomitante di Amlodipina o Diltiazem aumenta l'esposizione alla Simvastatina attraverso interazioni con CYP3A4;
• l'incidenza di miopatia aumenta con dosaggi più alti di Simvastatina co-somministrata con Amlodipina o Diltiazem, rispetto all'assenza di Amlodipina o Diltiazem, o basse dosi di Simvastatina;
• circa il 75% dell’effetto di riduzione di LDL è evidente a basse dosi di Simvastatina; raddoppiando la dose della statina da 20 a 40 mg, l’effetto ulteriore sarebbe solo del 6%.
In assenza di altre evidenze, la raccomandazione per una dose massima giornaliera di 20 mg di Simvastatina si applica con Amlodipina a dosi sia di 10 sia di 5 mg. ( Xagena2012 )
Fonte: Drug Safety Update - MHRA, 2012
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