ZETA è uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato, che ha coinvolto 331 pazienti con carcinoma midollare non-resecabile localmente avanzato o metastatico della tiroide.
I pazienti sono stati assegnati in modo random a Vandetanib ( Zactima ) 300 mg ( n=231 ) oppure placebo ( n=100 ).
I pazienti assegnati a Vandetanib hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo ( hazard ratio, HR=0.35, 95% intervallo di confidenza [CI] = 0.24-0.53, p <0.0001 ), con una riduzione del 65% del rischio di progressione della malattia.
La mediana di sopravvivenza libera da progressione è stata di 16.4 mesi nel braccio placebo e di 22.6 mesi nel braccio Vandetanib.
Al momento dell’analisi primaria PFS, nessuna differenza significativa è stata osservata riguardo alla sopravvivenza globale.
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 44% contro l'1% per i pazienti randomizzati a ricevere Vandetanib o placebo, rispettivamente. Tutte le risposte obiettive sono state risposte parziali.
Il prolungamento del QT è stato riportato nel 14% dei pazienti nel braccio Vandetanib e nell’1% dei pazienti nel braccio placebo. Le più comuni reazioni avverse a Vandetanib ( superiori al 20% ) sono state: diarrea ( 57% ), rash ( 53% ), acne ( 35% ), nausea ( 33% ), ipertensione ( 33% ), cefalea ( 26% ) , affaticamento ( 24% ), diminuzione dell'appetito ( 21% ) e dolore addominale ( 21% ).
Informazioni sulla sicurezza, tra cui Boxed Warning
Prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta e morte improvvisa
• Vandetanib può prolungare l'intervallo QT. Torsione di punta e morte improvvisa sono stati riportati in pazienti trattati con Vandetanib;
• Vandetanib non deve essere usato nei pazienti con ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, o sindrome del QT lungo. Ipocalcemia, ipokaliemia e/o ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di Vandetanib e devono essere periodicamente monitorati;
• I farmaci che prolungano l'intervallo QT devono essere evitati. Se un farmaco noto per prolungare l'intervallo QT deve essere somministrato, più frequente deve essere il monitoraggio ECG;
• Data l’emivita di 19 giorni, l’intervallo QT deve essere monitorato al basale, a 2-4 settimane e a 8-12 settimane dall'inizio del trattamento con Vandetanib e successivamente ogni 3 mesi;
• A causa dei 19 giorni di emivita, le reazioni avverse tra cui il prolungamento dell'intervallo QT non si interrompono alla sospensione dell’assunzione del farmaco:
• Non deve essere utilizzato Vandetanib nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo;
• A causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT, l’ECG e i livelli sierici di potassio, calcio, magnesio, e TSH devono essere monitorati al basale, a 2-4 settimane e 8-12 settimane dall'inizio del trattamento con Vandetanib, e successivamente ogni 3 mesi e dopo aggiustamenti del dosaggio;
• Gravi reazioni cutanee ( tra cui sindrome di Stevens Johnson ), alcune ad esito fatale, sono state riportate e possono richiedere l'interruzione permanente di Vandetanib;
• La malattia polmonare interstiziale è stata riscontrata durante terapia con Vandetanib e sono stati segnalati esiti fatali. Nel caso dovesse presentarsi malattia pneumologica è necessario interrompere il trattamento con Vandetanib;
• Gli eventi cerebrovascolari di natura ischemica, i gravi eventi emorragici, e l’insufficienza cardiaca sono stati osservati con Vandetanib con alcuni casi ad esito fatale;
• La diarrea è stata osservata con Vandetanib. Gli elettroliti sierici devono essere attentamente monitorati nei casi di diarrea a causa del rischio di prolungamento del QT con Vandetanib. In caso di grave forma di diarrea, il trattamento con Vandetanib deve essere sospeso fino a quando lo stato diarroico migliora;
• Ipotiroidismo, ipertensione e sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile ( RPLS ) sono stati riscontrati con Vandetanib;
• L'uso concomitante di forti induttori di CYP3A4 possono ridurre i livelli di Vandetanib e deve essere evitato. La somministrazione di Vandetanib con farmaci antiaritmici e altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT deve essere evitata;
• L’esposizione a Vandetanib risulta aumentata nei pazienti con funzione renale compromessa. La dose iniziale di Vandetanib deve essere ridotta a 200 mg nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, e l'intervallo QT deve essere strettamente monitorato;
• Vandetanib non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata-grave, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite;
• Vandetanib può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante la somministrazione di Vandetanib e per almeno 4 mesi dopo il trattamento;
• Le anomalie di laboratorio più comuni ( superiori al 20% ) sono ridotti livelli di calcio ( 57% ), aumento delle ALT ( 51% ) e diminuzione della glicemia ( 24% ). ( Xagena2011 )
Fonte: AstraZeneca, 2011
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