Il farmaco antiepilettico Fenitoina ( Dintoina ) può causare reazioni avverse cutanee, che vanno da esantema maculopapulare a gravi reazioni avverse cutanee, che comprendono reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
La base farmacogenomica delle gravi reazioni avverse cutanee correlate alla Fenitoina rimane sconosciuta.
Sono stati studiati i fattori genetici associati a gravi reazioni avverse cutanee correlate a Fenitoina in uno studio caso-controllo condotto nel periodo 2002-2014 con 105 casi con gravi reazioni avverse cutanee correlate a Fenitoina ( n=61 sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e n=44 reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici ), 78 casi con esantema maculopapulare, 130 partecipanti di controllo che tolleravano la Fenitoina,e 3.655 controlli di popolazione da Taiwan, Giappone e Malesia.
E’ stato condotto uno studio di associazione sull'intero genoma ( GWAS ), il sequenziamento diretto dei loci associati e l’analisi di replicazione utilizzando campioni da Taiwan.
L'iniziale GWAS comprendeva campioni di 60 casi con gravi reazioni avverse cutanee correlate alla Fenitoina e 412 controlli di popolazione da Taiwan.
I risultati sono stati convalidati in 30 casi con gravi reazioni avverse cutanee e 130 controlli che tolleravano la Fenitoina da Taiwan, 9 pazienti con sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e 2.869 controlli di popolazione dal Giappone e 6 casi e 374 controlli di popolazione dalla Malesia.
I principali esiti erano i fattori genetici specifici associati a gravi reazioni avverse cutanee correlate alla Fenitoina.
Il GWAS ha scoperto un gruppo di 16 polimorfismi a singolo nucleotide nei geni CYP2C a 10q23.33.
Il sequenziamento diretto di CYP2C ha identificato la variante missenso rs1057910 ( CYP2C9*3 ), che ha mostrato una significativa associazione con gravi reazioni avverse cutanee correlate a Fenitoina ( odds ratio, OR=12; P=1.1 x 10-17 ).
L'associazione statisticamente significativa tra CYP2C9*3 e gravi reazioni avverse cutanee correlate alla Fenitoina è stata osservata in altri campioni da Taiwan, Giappone e Malesia.
Una meta-analisi che ha utilizzato i dati dalle 3 popolazioni ha mostrato un odds ratio globale di 11 ( z=8.58; P minore di 0.00001 ) per l’associazione di CYP2C9*3 con gravi reazioni avverse cutanee correlate alla Fenitoina.
La clearance ritardata della Fenitoina nel plasma è stata rilevata nei pazienti con gravi reazioni avverse cutanee, soprattutto portatori di CYP2C9*3, fornendo un collegamento funzionale delle varianti associate alla malattia.
In conclusione, lo studio ha identificato le varianti CYP2C, tra cui CYP2C9*3, note per ridurre la clearance dei farmaci, come importanti fattori genetici associati a gravi reazioni avverse cutanee correlate alla Fenitoina. ( Xagena2014 )
Chung WH et al, JAMA 2014;312:525-534
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